镇守陕西

       嘉靖二十年（1541年），王崇古中进士，授职刑部主事。后历任安庆知府、汝宁知府，调任兵备副使。在常镇（今江苏常州）任职时，王崇古率兵于夏港大败倭寇，并一直追至靖江，将其歼灭。此后，他同俞大猷多次出海，抗击倭寇，立下战功，晋升为陕西按察使、河南右布政使。
嘉靖四十三年（1564年），王崇古任右佥都御史，巡抚宁夏。他喜欢兵法，且注重研究地形。到任后，对边塞各险要地势，大都作过调查。平时，他身先士卒，督修战守工事，做好边地防务工作。同时，注意侦察敌情、瓦解敌人，一遇有利时机，就率兵主动出击，袭扰敌人巢穴。由于举措得当，“套寇”多次入侵其他地域，而“宁夏独完”。因镇守宁夏有功，王崇古晋升为左副都御史。
当时，河套一带为吉能所占，并不断向内地袭扰。时任总督既无兵略之才，又无指挥之能，屡战屡败，导致不少将士白白牺牲。为了解除吉能对陕西、宁夏、甘肃的威胁，扭转不利局面，朝廷提拔王崇古为兵部右侍郎兼右佥都御史，总督陕西、延绥、宁夏、甘肃军务。到任后，王崇古把权力下放，要求抚臣用军法指挥战争，并绘制地图，拟定作战方案，分发诸将。由于准备充分、指挥得力，边境局势逐渐好转。为了免除“套寇”对河东一带的袭扰，王崇古指挥大将雷龙出兵兴武，偷袭敌营寨，俘虏了很多“套寇”。当吉能部又一次进犯时，他迅速指挥边防部队前去阻击，并移营于白城子，同时令雷龙由花马池、长城关出击，大胜而返。在陕七年，王崇古屡立战功，被提拔为右都御史。

计收叛人

       自嘉靖二十年（1541年）起，河套以东到宣府、大同边界，一直由吉囊的弟弟俺答驻扎，再东至蓟州以北一带，也为俺答占据。俺答还收留了明叛人赵全等人，占据古丰州地方，招募数万逃亡之士，让他们建屋定居耕田，号称板升。赵全等人尊奉俺答为帝王，替他筑城池，造宫殿，日夜练兵，常常深入忻（今山西忻州）、代（今山西代县）地区劫掠，骑兵甚至深入到平阳（今山西临汾）、灵石及潞安（今山西长治）以北。守边将领因为不能平患而被治罪的甚多，为此，有的边将向敌人行贿求和，甚至为敌所用；有的边将将从外族部落逃回的汉民杀死，冒功请赏。隆庆四年（1570年），朝廷派王崇古总督宣府、大同、山西军务。他一到任，就颁布禁令，禁止守边士卒擅自出入边塞。同时，派出有经验的侦察人员深入敌方了解情况。他还发布告谕，慰抚少数民族和陷于敌方的汉族军民，凡率众来降或自己逃回的，全都进行安抚。归顺的人接踵而来。
       当年冬天，俺答之孙把汉那吉因不满俺答强占自己的妻子，归降了明朝。王崇古为了制服俺答，铲除赵全等人，便将把汉那吉留在大同，安抚备至。他上奏朝廷，提出以把汗一族换赵全等逆贼、或以把汗性命胁迫俺答，以及优待把汗，使其部与俺答部相互争斗等上、中、下三策。奏章呈上后，朝臣们议论纷纷，有的暗中进谗言，有的则激烈反对，当庭弹劾王崇古，以至兵部尚书郭乾不知所措。后来，由于明穆宗和阁巨高拱、张居正的大力支持，王崇古的意见才得以采纳。
在明穆宗下诏封把汉那吉为指挥使以后，王崇古针对俺答调兵临边索要把汉的情况，一面下令边军做好防御准备，一面与巡抚方逢时定计，派遣鲍崇德将明朝厚待把汉的情况告诉俺答。当俺答派使者来了解虚实时，王崇古让把汉袍衣金带，面见使者。俺答得知后大喜，将叛人赵全等十多人收捕，献给朝廷，并发誓永不犯大同。

俺达封贡

       按照王崇古的要求，在俺答的努力下，蒙古昆都力、吉能等部族先后归附，并请求与明朝互市。然而，汉蒙互市的请求再次遭到众多朝臣的激烈反对。面对各方压力，王崇古坚持自己的意见，一再上疏，驳斥了反对派“先帝禁开马市”的理由，肯定了封贡互市的必要性。由于王崇古的理由充分，且对封贡的具体实施有周密的考虑与安排，明穆宗最终批准互市。隆庆五年（1571年），朝廷下诏封俺答为顺义王，对其子弟、部属及其他部族首领也分授官职，并允许蒙古各部与明朝通贡互市，使汉蒙关系得到了根本改善，史称“隆庆和议”，又称 “俺答封贡”。随后，在王崇古等人的努力下，蒙汉互市迅猛发展，既促进了双方的经济繁荣，又加强了民族团结，使中华多民族国家基础得到进一步巩固，影响十分深远。
万历初年，明廷颁诏王崇古负责北方少数民族事务。给事中刘铉弹劾王崇古为谋升迁而行贿，明神宗下诏责备刘铉诬告。后由于一些朝臣的屡次弹劾，王崇古上奏请求退休。虽然明神宗下诏，令他不要介意别人的抨击，然而，王崇古极力请求，终于得以告老回乡。万历十六年（1588年）王崇古去世，明廷追封其为太保，谥号襄毅。
纵观王崇古的一生，既有从全局出发、善于把握时机的战略眼光，又有从实际着手、善于临机应变的政治才能，不愧为明朝后期一位杰出的政治家。